从源头保障药品安全性和有效性
2015年12月31日
真实、规范、完整的临床试验，是药品安全性和有效性的源头保障。如果临床试验数据存在问题，不仅给老百姓用药安全带来隐患，也严重影响我国医药产业的健康发展。7月22日以来，食品药品监管总局开展药物临床试验数据自查核查工作，11月起组织力量分两批对真实性存在疑点的部分生物等效性试验项目进行核查，发现有22家企业申报的24个注册申请的临床试验数据存在不真实、不完整等问题。这个被称为“史上最严”的临床试验数据核查，目前工作进展如何？核查政策有哪些？如何处理临床试验数据造假的行为人？对此，食品药品监管总局副局长吴浈就药物临床试验数据自查核查工作接受记者采访。
部分临床试验数据存在不真实、不完整等问题
记者：为什么开展临床试验数据自查核查？
吴浈：药物临床试验数据是判定药品有效性和安全性的重要依据，对其数据进行核查是药品审批上市前的法定程序。针对部分药品注册申请中的临床试验数据不真实甚至弄虚作假问题，7月22日食品药品监管总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，全面启动药物临床试验数据自查核查工作，目的是以此为切入点，规范我国药物临床试验乃至整个药品研发工作和生产经营行为，推动医药行业结构调整和转型升级，实现上市产品有效性、安全性、质量可控性达到或接近国际先进水平，更好地满足公众用药需求。这也是落实国务院关于改革药品审评审批制度的重点任务。
30年前，美国一些制药企业为抢先申报仿制药申请也曾出现过大量数据造假行为。美国药监部门制订了严厉打击数据造假的政策，对仿制药行业进行了彻底整顿。
记者：临床试验数据自查核查工作进展情况如何？
吴浈：此次药物临床试验数据自查核查涉及7月22日前总局收到的1622个待审药品注册申请，其中新药948个，仿制药503个，进口药171个。在企业自查阶段，申请人要求撤回的注册申请317个。11月起，总局组织力量分两批对真实性存在疑点的部分生物等效性试验项目进行核查，分别于11月11日、12月7日发布公告，对临床试验数据存在不真实、不完整问题的22家企业24个注册申请，作出不予批准的处理。截止12月14日，申请人主动撤回药品注册申请合计727个。
记者：临床试验数据核查中发现了哪些问题？
吴浈：从已结束的两批临床试验数据核查情况看，影响技术审评的问题主要分两大类，一类是真实性问题，一类是规范性、完整性问题。真实性方面，主要包括编造数据、篡改数据、瞒报数据、原始数据无法溯源、试验用药品不真实等。例如，生物样本分析测试使用的仪器出厂合格报告时间晚于试验测定完成时间；试验结果时间早于进样时间；进行对比研究的试验制剂和参比制剂为同一制剂；瞒报严重不良事件、违背试验方案的合并用药；关键仪器设备变卖、备份光盘丢失，全部数据无法溯源等。这类行为，多数具有明显的主观故意性，严重危及申报上市药品的有效性和安全性。
完整性和规范性方面问题，主要是部分临床数据缺失，不足以做出有效性和安全性的判断；违反药物临床试验质量管理规范（GCP）相关规定的行为，包括试验用药品管理混乱、违背试验方案操作、生物样本分析不科学、方法学评价与样品检测交叉等，这些行为也影响审评机构做出药品有效性和安全性的判断。
临床试验数据造假从重处罚
记者：产生上述问题的原因是什么？
吴浈：初步分析，产生这些问题的主要原因：一是申请人没有按照GCP相关规定履行对临床试验行为的监督责任。有的对临床试验过程不参与、不监督，有的授意或者默许临床试验造假。申请人委托的临床试验合同组织（CRO）对试验行为没有履行相应的监督责任，有的CRO甚至成为规避监管、弄虚作假的“教唆者”。二是临床试验研究者违反临床试验质量管理规范，有关规定没有将试验中的数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例表中，不真实填写有关数据，甚至篡改数据。三是临床试验机构对临床研究项目管理不力，对研究结果不审查、不把关。四是有的药品监管部门对临床试验现场检查流于形式。
临床试验数据不真实、不完整，有着深刻的历史和社会原因。我国现代制药业起步较晚，历史上药品严重短缺。改革开放以来，医药产业有了巨大发展，基本解决了药品可及性问题。近十几年来，我国采取集中药品上市审批权限、提高国家药品审批标准、提升药品生产质量管理水平等措施，努力提高药品质量，但部分药品质量与原研产品质量疗效等方面仍存在不小的差距，药品研发基础薄弱，临床试验管理监督薄弱，药品审评力量薄弱。这些问题既有药品行业自身发展的问题，也与整个社会对知识产权尊重不够、对药品临床试验者的劳动尊重不够、药品营销领域“劣币”驱逐“良币”、医疗机构“以药补医”的社会环境有关系。
记者：如何处理临床试验数据造假的行为人？
吴浈：对被查出临床数据真实性存在问题的，要立案调查，在查清事实的基础上，分清各方责任。原则上，药品上市申请人是药物临床试验的发起者和受益者，需对注册申报的数据承担全部法律主体责任；药物临床试验机构项目研究者和CRO是受申请人委托从事药物临床试验的具体承担者，对数据真实性、完整性等问题承担直接责任；药物临床试验机构是临床试验行为的管理者，属于间接责任。具体处罚措施在总局第117号公告和第230号公告中都已经明确。
这里要说明的是，数据不真实属于临床试验中很严重的问题，但在实际处理中不会一律认定为故意造假。对于已查明多个品种存在真实性问题的申请人和临床试验机构，对其申报或承担的其他申报项目，原则上不予审评审批；如果申请人或临床试验机构自查后认为能够保证数据真实可靠的申报项目，申请人和临床试验机构可以自己“举手”申请监管部门进行现场核查。当然，如果检查中发现仍存在真实性问题的，要从重处罚。
记者：自查核查的政策和措施有哪些？
吴浈：概括地说，一是自查纠错从宽，被查处理从严。在自查阶段，申请人发现数据资料存在问题主动撤回的不公布名单、不追究责任；在总局核查前撤回的，公布责任单位和责任人的名单，但不追究责任；对主动撤回的注册申请，原批件继续有效，申请人可以完善后重报。被核查出存在问题影响对药品安全性、有效性和质量可控性判断的，不予批准，公布责任单位和责任人的名单，涉嫌违法的还要依法追究责任。二是严惩故意造假，允许规范补正。对核查中发现的问题，要严格区分数据不真实和不规范、不完整两类性质不同的问题。数据不真实问题，属于主观故意的，必须严肃查处，追究申请人、药物临床试验研究者及其他负有直接管理责任的人员、CRO责任人的责任并对外公布；对真实性存疑而申请人、药物临床试验机构或合同研究组织有证据证明其数据真实，经查证属实的，不视为故意造假。对不规范行为不能作出合理解释及数据不完整，不能作出安全性、有效性判断的，其注册申请不予批准；对不规范行为能够作出合理解释，对不完整的数据能够进行补正，并证明其有效性安全性的，申请人可以补正后由审评中心按程序审评。对药物临床试验数据造假的，不得混同不规范、不完整问题，大事化小、重事轻处；对不规范、不完整问题，要防止错判为数据造假。三是不追求撤回数量，只看数据是否真实完整规范。对各地区、各申报企业、各医疗机构撤回多少，没有数量要求。是否撤回由申请人、医疗机构在自查基础上自行决定，任何单位不得强制要求申请者撤回。医疗机构要求申请者撤回的，需说明原因，并向当地省级食品药品监管部门报告其存在真实性、完整性、规范性的具体问题。个别医疗机构以停止采购企业药品强制要求企业撤回的做法是不可取的。
加强对临床数据的核查要成为常态
记者：对《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》发布后提出的药品上市申请是否进行自查核查？
吴浈：加强对临床数据的核查要成为常态。总局已于12月17日发出《关于进一步加强药物临床试验数据自查核查的通知》，各地食品药品监管部门要组织对第117号公告中未列入核查名单的药品上市申请，特别是7月22日后申报注册的药物临床试验进行数据核查，并于2016年1月底前报告核查结果。对第117号公告后的申报上市注册申请中仍发现数据造假的申请人、药物临床试验研究者及其他负有直接管理责任的人员、合同研究组织责任人要从重处理。
凡是待审评上市的药品必须逐一开展临床试验数据现场核查。总局药审中心与核查中心要及时沟通进入审评程序的品种信息和核查结果，及时做出药品审评结论；鼓励临床试验工作较好的申请人主动提出数据核查，总局及时进行临床试验数据核查。
记者：对下一步加强临床试验管理有何考虑？
吴浈：临床试验数据核查中发现的种种问题提示我们，必须加强企业、医疗机构、CRO研发能力建设及药监部门监管能力建设。我们将联合相关部门，以临床试验管理的薄弱环节和核查发现的突出问题为切入点，开展临床试验培训工作，提高临床试验管理和研发水平。按照我国GCP相关规定，以加强机构办公室建设和落实主要研究者（PI）责任入手，从源头上确保药品研发数据科学、真实、可靠。
现代医学、现代药学是我们从西方国家学来的，应当在研发生产审评使用等方面与国际接轨，这样我们的药品制剂才能走向国际市场，才能成为真正意义的制药大国。临床研究是一个医学院特别是大型公立医疗机构必须具备的能力，不是可有可无。药物临床研究是医学科学家的科研行为，具有较高风险，且会占用医疗资源，需要有合理的报酬。既要使医学科研人员有合理的收入，参试患者有合理的补偿，又要考虑医疗机构机会成本的补偿，这样才能把临床研究作为科学技术产业发展起来，从根本上解决临床资源不足的矛盾。
我们希望药品生产企业、药物临床试验机构、CRO能够自觉纠正临床试验数据不真实、不完整的问题。希望通过对极少数临床数据造假责任人的处罚，警示和教育大多数，重建药品研发良好的生态环境，促进制药行业健康发展，确保公众用药有效安全。
